Patrones de transmisión de la tuberculosis en un área sanitaria de Madrid (página 2)

RESULTADOS

En el periodo 1997-1999 se diagnosticaron 464 casos de
tuberculosis
en el área de estudio, distribuidos en 156 casos en 1997
(28,4/100.000 habitantes), 150 en 1998 (27,4/100.000) y 158 en
1999 (28,8/ 100.000). En 369 (79,5%) de los 464 casos
notificados, el diagnóstico fue confirmado mediante un
cultivo positivo al complejo Mycobacterium
tuberculosis.

Se dispuso de 233 (63%) aislados para realización
de la técnica de RFLP. En los casos restantes el diagnóstico
microbiológico fue realizado en otros laboratorios de
la red asistencial
distintos al del Hospital 12 de Octubre (85 casos) o los aislados
no fueron viables (51 casos).

Patrones RFLP del bacilo tuberculoso en la
población de estudio y tamaño de las
agrupaciones

En este estudio no se encontró ningún
enfermo que pudiera haber sido diagnosticado de tuberculosis como
consecuencia de una contaminación cruzada con otra muestra en el
laboratorio.

Tras realizar la técnica de RFLP se
observó que un total de 99 (42,5%) de las 233 muestras
aisladas presentaban una huella de ADN compartida al
menos con otra muestra. De éstas, 8 presentaban menos de
seis bandas y se agrupaban en dos clusters, (cinco
aislados con un idéntico patrón de cinco copias de
IS6110 y tres aislados con idéntico patrón de dos
copias). La técnica de spoligotyping mostró
que las cinco muestras aisladas del primer cluster y las
tres muestras aisladas del segundo cluster presentaban un
único patrón con esta segunda prueba molecular. Los
99 enfermos se distribuyeron en 29 agrupaciones y el
tamaño de dichas agrupaciones osciló entre 2 y 14
personas.

Dos de los enfermos de tuberculosis estaban infectados
por la especie M. bovis y el resto (99,1%) por M.
tuberculosis. Ninguno de los 2 primeros compartía la
huella genética
con otro caso de la población de estudio.

Estudio descriptivo y análisis multivariante de los casos
agrupados en clusters de idéntica huella
genética

Se realizó una comparación de los enfermos
pertenecientes a las agrupaciones frente a los no agrupados
(tabla 1). Este análisis bivariante mostró que los
primeros eran significativamente más jóvenes
(p<0,001). Además los pacientes agrupados presentaban
con mayor frecuencia el inicio de tratamiento en 1997, el uso de
drogas
inyectadas y el antecedente de estancia en prisión. Por
distritos, los residentes en Usera presentaban una frecuencia
significativamente mayor de pertenencia a un cluster,
mientras que los residentes en el distrito rural de Aranjuez
presentaban una frecuencia significativamente menor que el
resto.

Un total de 16 personas habían padecido
tuberculosis previamente, 8 pertenecientes a agrupaciones y 8 con
patrón RFLP único (p=0,9). En cuanto a factores de
riesgo de
reactivación endógena de la tuberculosis, como
diabetes,
silicosis, neoplasia y gastrectomía, éstos estaban
presentes en 29 de los 233 enfermos, 23 de los cuales
tenían patrón RFLP único
(p<0,05).

Se incluyeron en el estudio ocho enfermos inmigrantes, 3
de ellos procedían de países sudamericanos (2 de
Perú y 1 de Ecuador) y 5
de la zona del Magreb (Marruecos). 3 de estos últimos
estaban agrupados en dos clusters: 2 pacientes
convivientes formaban un cluster de tres casos con otro
enfermo no inmigrante y el otro paciente compartía el
patrón RFLP con otro no inmigrante.

Respecto a la localización anatómica de la
enfermedad, se observó una mayor frecuencia de
cluster en los casos de localización pulmonar que
entre los de localización extrapulmonar, pero sin alcanzar
significación estadística.

El análisis multivariante de regresión
logística múltiple no condicional
mostró que una vez controlado el efecto de las
demás variables, las
asociadas de forma independiente a la pertenencia a una
agrupación fueron: la edad inferior a 35 años, con
una OR ajustada de 3,4 (IC 95%: 1,9-6,2) y la estancia previa en
prisión, con una OR ajustada de 4,0 (IC 95%: 1,5-10,5)
(tabla 2).

Patrones de transmisión de la enfermedad en la
población del área de estudio

La investigación convencional permitió
identificar 36 enfermos de tuberculosis conectados
epidemiológicamente a un caso previo de tuberculosis,
entre los 369 enfermos con cultivo positivo (9,8%). En 16 de
estos 36 enfermos las técnicas
moleculares permitieron confirmar la transmisión reciente.
Pertenecían a 15 clusters diferentes (14 de ellos
con dos casos asociados y 1 con 4). En 13 de estas agrupaciones,
incluida la de 4 enfermos, la transmisión se produjo entre
familiares convivientes, 1 agrupación de 2 casos se
produjo entre familiares no convivientes y otra agrupación
de 2 casos fue de origen nosocomial. En los restantes 20 casos no
se pudo confirmar la transmisión reciente con métodos
moleculares por ausencia de RFLP del caso infectante o del caso
infectado.

La utilización conjunta de la
epidemiología clásica y de las técnicas
moleculares en pacientes con tuberculosis ha permitido
identificar tres grupos
diferenciados de pacientes respecto a la transmisión de la
enfermedad. El primer grupo eran 134
personas con tuberculosis infectadas por cepas con huella de ADN
no compartida por otros pacientes. La media de edad era de 48,3
años (DE 19,4). En 23 de estos pacientes (17,2%) se
observó algún factor de riesgo de
reactivación endógena de la tuberculosis, como
diabetes, silicosis, neoplasia o gastrectomía. En este
grupo, el 12,7% eran usuarios de drogas inyectadas (12,7%) y el
9% tenían antecedentes de estancia en
prisión.

Los otros dos grupos pudieron ser diferenciados por el
tamaño de los clusters a los que pertenecían
y por sus características epidemiológicas. El
primero de estos dos grupos estaba formado por 57 pacientes
pertenecientes a 23 clusters pequeños (2-4 casos).
La media de edad era de 40,9 años (DE 16,7), y 25 de los
57 enfermos (43,9%) estaba conectado epidemiológicamente
con otro caso del mismo cluster. El 19,3% de estos
pacientes estaban coinfectados por el virus VIH, el
21,1% eran usuarios de drogas parenterales y el 24,6%
habían estado en
prisión. El segundo de los grupos lo formaban 42 enfermos
agrupados en 6 clusters grandes (5-14 casos). Su media de
edad era de 31,4 años (DE 15,8). En estos clusters
grandes, 7 pacientes (16,7%) presentaban conexiones
epidemiológicas con otro caso del mismo cluster. En
este grupo, el 28,6% de pacientes eran usuarios de drogas por
vía parenteral, el 31% estaban infectados por el VIH, y el
26,2% tenían antecedentes de estancia en
prisión.

DISCUSIÓN

La aplicación de las técnicas de biología molecular al
estudio de la transmisión de la tuberculosis está
permitiendo potenciar los programas de
control de esta
enfermedad al identificar los factores de riesgo asociados a la
transmisión reciente. Con este objetivo se
han realizado en los últimos años un gran
número de estudios de epidemiología molecular de la
tuberculosis en entornos urbanos1,2,11-22, cuyos
principales resultados se resumen en la tabla 3. La metodología del presente trabajo es
similar a la utilizada en los estudios citados, lo que permite su
comparación.  

El estudio realizado en personas residentes en el
Área 11 de Madrid muestra
que el 42,5% de los casos de tuberculosis confirmada por cultivo
se presenta en clusters. El resultado obtenido en este
trabajo se encuentra entre los más elevados de los
publicados y realizados en otras grandes ciudades, superado por
Houston, Los Ángeles,
Amsterdam, Baltimore y Barcelona (tabla 3). La proporción
observada de casos en clusters es menor cuando el estudio
se realiza en zonas rurales con baja incidencia de enfermedad,
como es el distrito de Aranjuez. Este resultado es coincidente
con el obtenido en áreas rurales de Estados Unidos,
como el estado de
Arkansas, donde la incidencia y la frecuencia de
transmisión reciente de la enfermedad son muy
bajas23.

En todos los estudios de comparación sobre
factores de riesgo asociados a pertenencia a clusters en
ciudades de países desarrollados (tabla 4), la
transmisión reciente se asocia con la presencia de
tuberculosis en pacientes jóvenes, excluido el estudio
realizado en París15. La infección por
VIH se asoció a la pertenencia a clusters en varios
estudios entre los que se incluyen los de Sevilla14 o
Nueva York1, realizados únicamente con enfermos
hospitalizados.

El uso de drogas (sobre todo por vía parenteral),
el alcoholismo y
la indigencia también se asocian a la transmisión
de la enfermedad, quizás porque son éstos los
pacientes en los que más difícil resulta conseguir
la adherencia al tratamiento y la realización de estudios
de contactos.

En Madrid, uno de los patrones de transmisión,
que ha dado lugar a los clusters de mayor tamaño,
correspondía a personas infectadas por el VIH, usuarias de
drogas por vía intravenosa y con antecedentes de estancia
en prisión, poniendo de manifiesto la elevada probabilidad de
transmisión entre la población general y la
población penitenciaria24,25. En este sentido,
la aplicación simultánea de métodos
epidemiológicos clásicos y las nuevas
técnicas moleculares está permitiendo avanzar en
el
conocimiento de la transmisión de la
enfermedad26, y en la identificación de puntos
débiles en los programas diseñados para su
prevención y control27.

Un segundo patrón de transmisión
identificado en este estudio, incluye personas agrupadas en
clusters de pequeño tamaño (2-4 casos). Se
caracterizan por la frecuente asociación a un caso previo
de tuberculosis, generalmente en el ámbito intrafamiliar,
lo que permite dirigir el estudio de contactos y establecer una
correcta quimioprofilaxis de las infecciones asociadas y un
tratamiento precoz y adecuado de los casos
secundarios28.

El tercer grupo de enfermos era el más numeroso e
incluía personas infectadas con cepas de M.
tuberculosis con patrón RFLP único y sin
asociación epidemiológica con otros casos. En este
grupo era frecuente la presencia de factores de riesgo
clásicamente relacionados con la reactivación de
una infección tuberculosa endógena, como son la
edad elevada, y la presencia de diabetes, silicosis,
gastrectomía o neoplasia.

Respecto a la contribución de la población
de inmigrantes a la transmisión de la tuberculosis, se
observa que es una variable asociada a la pertenencia a
cluster en varias ciudades
estadounidenses1,2,11,16 y
europeas11,18-20. En todas estas ciudades es la
población autóctona la que presenta con mayor
frecuencia un patrón RFLP compartido con otros pacientes.
Por el contrario, los casos de tuberculosis ocurridos en
inmigrantes suelen presentar un patrón RFLP único,
ya que con frecuencia desarrollan la enfermedad por
reactivación de una infección adquirida en su
país de origen. En el presente estudio la inmigración no representaba un factor de
riesgo de transmisión reciente, si bien el número
de casos en población inmigrante era todavía
pequeño para poder obtener
conclusiones. En el ámbito de la Comunidad de
Madrid la proporción de casos registrados que han nacido
fuera de España ha
mostrado un incremento progresivo, alcanzando el 11,8% en
199929. Esta tendencia demográfica, que ya ha
tenido lugar en países de nuestro entorno, puede producir
modificaciones en el patrón epidemiológico de la
enfermedad, especialmente en zonas céntricas de las
grandes ciudades30.

Los resultados de este estudio de epidemiología
molecular de la tuberculosis, muestran los patrones de
transmisión y el porcentaje de casos de enfermedad
ocurridos como consecuencia de la transmisión reciente en
zonas desfavorecidas de la ciudad de Madrid. La
incorporación de estas nuevas técnicas moleculares
a los programas de control de la tuberculosis puede contribuir a
monitorizar la transmisión reciente de la enfermedad e
identificar puntos débiles de dichos programas.

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Jesús Iñigo Martínez (1),
Araceli Arce Arnáez (1), Fernando Chaves Sánchez
(2), Elia Palenque Mataix (2), Mar Burgoa Arenales (1)

(1) Servicio de
Salud
Pública Área 11, Instituto de Salud Pública,
Consejería de Sanidad, Comunidad de Madrid.
(2) Servicio de Microbiología del Hospital 12 de Octubre.
Madrid.
(*) Proyecto
financiado por el Fondo de Investigación Sanitaria
(98/1217).
Correspondencia: Araceli Arce Arnáez. Servicio de Salud
Pública del Área 11. Consejería de Sanidad.
Comunidad de Madrid. C/ Benimamet 24, 2ª planta. 28021.
Madrid. Tfnos: 91.7973986 y 91.7974619. Fax: 91.
7980132.